Antihistaminika: von Diphenhydramin bis Telfast

Historisch gesehen bedeutet der Begriff "Antihistaminika" Arzneimittel, die H1-Histaminrezeptoren blockieren, und Arzneimittel, die auf H2-Histaminrezeptoren wirken (Cimetidin, Ranitidin, Famotidin usw.), werden als H2-Histaminblock bezeichnet

Historisch gesehen bedeutet der Begriff "Antihistaminika" Arzneimittel, die H1-Histaminrezeptoren blockieren, und Arzneimittel, die auf H2-Histaminrezeptoren wirken (Cimetidin, Ranitidin, Famotidin usw.), werden als H2-Histaminblocker bezeichnet. Ersteres wird zur Behandlung von allergischen Erkrankungen eingesetzt, letzteres als Antisekretorikum.

Histamin, dieser Hauptmediator verschiedener physiologischer und pathologischer Prozesse im Körper, wurde 1907 chemisch synthetisiert. Anschließend wurde es aus tierischen und menschlichen Geweben isoliert (Windaus A., Vogt W.). Noch später wurden seine Funktionen bestimmt: Magensekretion, Neurotransmitterfunktion im Zentralnervensystem, allergische Reaktionen, Entzündungen usw. Nach fast 20 Jahren, 1936, wurden die ersten Substanzen mit Antihistamin-Aktivität erzeugt (Bovet D., Staub A.). Und bereits in den 60er Jahren wurde die Heterogenität von Rezeptoren im Körper zu Histamin nachgewiesen und ihre drei Subtypen unterschieden: H1, H2 und H3, die sich in Struktur, Lokalisation und physiologischen Effekten unterscheiden, die auftreten, wenn sie aktiviert und blockiert werden. Seit dieser Zeit beginnt eine aktive Phase der Synthese und klinischen Prüfung einer Vielzahl von Antihistaminika.

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Histamin, das auf die Rezeptoren des Atmungssystems, der Augen und der Haut wirkt, charakteristische Allergiesymptome verursacht und Antihistaminika, die die Rezeptoren vom H1-Typ selektiv blockieren, diese verhindern und stoppen können.

Die meisten verwendeten Antihistaminika weisen eine Reihe spezifischer pharmakologischer Eigenschaften auf, die sie als separate Gruppe charakterisieren. Dazu gehören die folgenden Wirkungen: juckreizhemmend, abschwellend, antispastisch, anticholinerge, Antiserotonin, Beruhigungsmittel und Lokalanästhesie sowie die Vorbeugung von Histamin-induziertem Bronchospasmus. Einige von ihnen werden nicht durch Histaminblockade verursacht, sondern durch strukturelle Merkmale..

Antihistaminika blockieren die Wirkung von Histamin auf H1-Rezeptoren durch den Mechanismus der kompetitiven Hemmung, und ihre Affinität zu diesen Rezeptoren ist signifikant geringer als die von Histamin. Daher sind diese Medikamente nicht in der Lage, das mit dem Rezeptor assoziierte Histamin zu verdrängen, sondern blockieren nur unbesetzte oder freigesetzte Rezeptoren. Dementsprechend sind H1-Blocker am wirksamsten, um allergische Reaktionen eines unmittelbaren Typs zu verhindern, und im Falle einer entwickelten Reaktion verhindern sie die Freisetzung neuer Teile von Histamin.

Aufgrund ihrer chemischen Struktur sind die meisten von ihnen fettlösliche Amine, die eine ähnliche Struktur aufweisen. Der Kern (R1) wird durch eine aromatische und / oder heterocyclische Gruppe dargestellt und ist über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Kohlenstoff (X) -Molekül an eine Aminogruppe gebunden. Der Kern bestimmt den Schweregrad der Antihistaminaktivität und einige der Eigenschaften der Substanz. Wenn man seine Zusammensetzung kennt, kann man die Stärke des Arzneimittels und seine Wirkungen vorhersagen, zum Beispiel die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen.

Es gibt verschiedene Klassifikationen von Antihistaminika, von denen jedoch keine allgemein anerkannt ist. Nach einer der beliebtesten Klassifikationen werden Antihistaminika zum Zeitpunkt der Herstellung in Arzneimittel der ersten und zweiten Generation unterteilt. Medikamente der ersten Generation werden im Gegensatz zu nicht sedierenden Medikamenten der zweiten Generation auch häufig als Beruhigungsmittel bezeichnet (aufgrund der dominanten Nebenwirkung). Gegenwärtig ist es üblich, die dritte Generation zu isolieren: Sie enthält grundlegend neue Arzneimittel - aktive Metaboliten, die neben der höchsten Antihistaminaktivität einen Mangel an Sedierung und kardiotoxischen Wirkungen aufweisen, die für Arzneimittel der zweiten Generation charakteristisch sind (siehe Tabelle)..

Darüber hinaus ist die chemische Struktur (abhängig von der X-Bindung) von Antihistaminika in mehrere Gruppen unterteilt (Ethanolamine, Ethylendiamine, Alkylamine, Derivate von Alfacarbolin, Chinuclidin, Phenothiazin, Piperazin und Piperidin)..

Antihistaminika der ersten Generation (Beruhigungsmittel). Alle von ihnen sind in Fetten gut löslich und blockieren neben H1-Histamin auch cholinerge, muskarinische und Serotoninrezeptoren. Als kompetitive Blocker binden sie reversibel an H1-Rezeptoren, was zur Verwendung ziemlich hoher Dosen führt. Die folgenden pharmakologischen Eigenschaften sind für sie am charakteristischsten..

• Die beruhigende Wirkung wird durch die Tatsache bestimmt, dass die meisten Antihistaminika der ersten Generation, die sich leicht in Lipiden auflösen, die Blut-Hirn-Schranke gut durchdringen und an die H1-Rezeptoren des Gehirns binden. Möglicherweise besteht ihre beruhigende Wirkung darin, die zentralen Serotonin- und Acetylcholinrezeptoren zu blockieren. Der Grad der Manifestation der beruhigenden Wirkung der ersten Generation variiert bei verschiedenen Arzneimitteln und bei verschiedenen Patienten von mittel bis schwer und steigt in Kombination mit Alkohol und Psychopharmaka an. Einige von ihnen werden als Schlaftabletten (Doxylamin) verwendet. In seltenen Fällen tritt anstelle einer Sedierung eine psychomotorische Erregung auf (häufiger in moderaten therapeutischen Dosen bei Kindern und in hohen toxischen Dosen bei Erwachsenen). Aufgrund der beruhigenden Wirkung können die meisten Medikamente nicht während der Arbeit verwendet werden, die Aufmerksamkeit erfordert. Alle Medikamente der ersten Generation potenzieren die Wirkung von Beruhigungs- und Hypnotika, narkotischen und nicht narkotischen Analgetika, Monoaminoxidasehemmern und Alkohol.
• Die für Hydroxyzin charakteristische anxiolytische Wirkung kann auf die Unterdrückung der Aktivität in bestimmten Bereichen der subkortikalen Region des Zentralnervensystems zurückzuführen sein.
• Atropin-ähnliche Reaktionen, die mit den anticholinergen Eigenschaften der Arzneimittel verbunden sind, sind für Ethanolamine und Ethylendiamine am charakteristischsten. Manifestiert durch Mundtrockenheit und Nasopharynx, Harnverhaltung, Verstopfung, Tachykardie und Sehbehinderung. Diese Eigenschaften liefern die Wirksamkeit der diskutierten Mittel gegen nicht allergische Rhinitis. Gleichzeitig können sie die Obstruktion bei Asthma bronchiale (aufgrund einer Erhöhung der Sputumviskosität) erhöhen, eine Verschlimmerung des Glaukoms verursachen und zu einer infravesikalen Obstruktion beim Prostataadenom usw. führen..
• Die antiemetische und Anti-Pump-Wirkung ist wahrscheinlich auch mit der zentralen anticholinergen Wirkung der Arzneimittel verbunden. Einige Antihistaminika (Diphenhydramin, Promethazin, Cyclizin, Meclizin) reduzieren die Stimulation der vestibulären Rezeptoren und hemmen die Funktion des Labyrinths und können daher bei Bewegungsstörungen eingesetzt werden.
• Eine Reihe von H1-Histaminblockern reduziert die Symptome des Parkinsonismus aufgrund der zentralen Hemmung der Wirkung von Acetylcholin.
• Die antitussive Wirkung ist für Diphenhydramin am charakteristischsten. Sie wird durch die direkte Wirkung auf das Hustenzentrum in der Medulla oblongata realisiert.
• Die Antiserotoninwirkung, die hauptsächlich für Cyproheptadin charakteristisch ist, bestimmt seine Anwendung bei Migräne.
• Der α1-blockierende Effekt mit peripherer Vasodilatation, der insbesondere der Antihistamin-Phenothiazin-Reihe innewohnt, kann bei empfindlichen Personen zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall führen.
• Die lokalanästhetische (kokainähnliche) Wirkung ist für die meisten Antihistaminika charakteristisch (tritt aufgrund einer Abnahme der Permeabilität der Membranen für Natriumionen auf). Diphenhydramin und Promethazin sind stärkere Lokalanästhetika als Novocain. Gleichzeitig haben sie systemische Chinidin-ähnliche Wirkungen, die sich in einer Verlängerung der Refraktärphase und der Entwicklung einer ventrikulären Tachykardie äußern.
• Tachyphylaxie: Eine Abnahme der Antihistamin-Aktivität bei längerem Gebrauch, was die Notwendigkeit eines Arzneimittelwechsels alle 2-3 Wochen bestätigt.
• Es ist zu beachten, dass sich Antihistaminika der ersten Generation von der zweiten Generation in der kurzen Expositionsdauer mit einem relativ schnellen Einsetzen der klinischen Wirkung unterscheiden. Viele von ihnen sind in parenteraler Form erhältlich. All dies sowie niedrige Kosten bestimmen die heute weit verbreitete Verwendung von Antihistaminika.

Darüber hinaus ermöglichten viele der diskutierten Eigenschaften den "alten" Antihistaminika, ihre Nische bei der Behandlung bestimmter Pathologien (Migräne, Schlafstörungen, extrapyramidale Störungen, Angstzustände, Reisekrankheit usw.) zu besetzen, die nicht mit Allergien zusammenhängen. Viele Antihistaminika der ersten Generation sind Teil der kombinierten Präparate gegen Erkältungen, Beruhigungsmittel, Schlaftabletten und andere Bestandteile.

Am häufigsten werden Chlorpyramin, Diphenhydramin, Clemastin, Cyproheptadin, Promethazin, Fencarol und Hydroxyzin verwendet.

Chlorpyramin (Suprastin) ist eines der am häufigsten verwendeten sedierenden Antihistaminika. Es hat eine signifikante Antihistaminaktivität, periphere anticholinerge und mäßige krampflösende Wirkung. In den meisten Fällen wirksam bei der Behandlung von saisonaler und mehrjähriger allergischer Rhinokonjunktivitis, Quincke-Ödem, Urtikaria, atopischer Dermatitis, Ekzem, Pruritus verschiedener Ursachen; in parenteraler Form - zur Behandlung von akuten allergischen Zuständen, die eine Notfallversorgung erfordern. Es bietet eine breite Palette von therapeutischen Dosen. Es reichert sich nicht im Blutserum an und verursacht daher bei längerem Gebrauch keine Überdosierung. Suprastin zeichnet sich durch einen raschen Wirkungseintritt und eine kurze Wirkdauer (einschließlich Nebenwirkung) aus. In diesem Fall kann Chlorpyramin mit nicht sedierenden H1-Blockern kombiniert werden, um die Dauer der antiallergischen Wirkung zu verlängern. Suprastin ist derzeit eines der meistverkauften Antihistaminika in Russland. Dies ist objektiv mit der nachgewiesenen hohen Effizienz, Kontrollierbarkeit seiner klinischen Wirkung, dem Vorhandensein verschiedener Dosierungsformen, einschließlich injizierbarer, und niedrigen Kosten verbunden.

Diphenhydramin, das bekannteste in unserem Land unter dem Namen Diphenhydramin, ist einer der ersten synthetisierten H1-Blocker. Es hat eine ziemlich hohe Antihistamin-Aktivität und verringert die Schwere allergischer und pseudoallergischer Reaktionen. Aufgrund der signifikanten cholinolytischen Wirkung wirkt es antitussiv und antiemetisch und verursacht gleichzeitig trockene Schleimhäute und Harnverhalt. Diphenhydramin wirkt aufgrund seiner Lipophilie deutlich sediert und kann als Schlaftablette verwendet werden. Es hat eine signifikante lokalanästhetische Wirkung, weshalb es manchmal als Alternative zur Unverträglichkeit gegenüber Novocain und Lidocain eingesetzt wird. Diphenhydramin wird in verschiedenen Dosierungsformen angeboten, auch zur parenteralen Anwendung, was seine weit verbreitete Verwendung in der Notfalltherapie bestimmt hat. Ein erheblicher Bereich von Nebenwirkungen, die Unvorhersehbarkeit von Folgen und Auswirkungen auf das Zentralnervensystem erfordern jedoch eine verstärkte Beachtung seiner Verwendung und, wenn möglich, die Verwendung alternativer Wirkstoffe.

Clemastin (Tavegil) ist ein hochwirksames Antihistaminikum, das in seiner Wirkung Diphenhydramin ähnelt. Es hat eine hohe anticholinerge Aktivität, dringt jedoch in geringerem Maße in die Blut-Hirn-Schranke ein. Es liegt auch in injizierbarer Form vor, die als zusätzliches Mittel gegen anaphylaktischen Schock und Angioödem zur Vorbeugung und Behandlung von allergischen und pseudoallergischen Reaktionen eingesetzt werden kann. Eine Überempfindlichkeit gegen Clemastin und andere Antihistaminika mit einer ähnlichen chemischen Struktur ist jedoch bekannt..

Cyproheptadin (Peritol) hat zusammen mit einem Antihistaminikum eine signifikante Antiserotoninwirkung. In dieser Hinsicht wird es hauptsächlich für einige Formen der Migräne, das Dumping-Syndrom, als Mittel zur Steigerung des Appetits mit Anorexie verschiedener Genese verwendet. Es ist das Medikament der Wahl bei kalter Urtikaria.

Promethazin (Pipolfen) - eine ausgeprägte Wirkung auf das Zentralnervensystem bestimmte seine Verwendung bei Menière-Syndrom, Chorea, Enzephalitis, See- und Luftkrankheit als Antiemetikum. In der Anästhesiologie wird Promethazin als Bestandteil von lytischen Gemischen zur Potenzierung der Anästhesie verwendet..

Quifenadin (Phencarol) - hat eine geringere Antihistaminaktivität als Diphenhydramin, ist jedoch auch durch eine geringere Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke gekennzeichnet, was eine geringere Schwere seiner sedierenden Eigenschaften bestimmt. Darüber hinaus blockiert Fencarol nicht nur Histamin-H1-Rezeptoren, sondern reduziert auch den Histamingehalt in Geweben. Es kann bei der Entwicklung der Toleranz gegenüber anderen beruhigenden Antihistaminika verwendet werden.

Hydroxyzin (Atarax) - Trotz der vorhandenen Antihistamin-Aktivität wird es nicht als antiallergisches Mittel verwendet. Es wird als angstlösendes, beruhigendes, muskelrelaxierendes und juckreizhemmendes Mittel verwendet..

So haben Antihistaminika der ersten Generation, die sowohl H1 als auch andere Rezeptoren (Serotonin, zentrale und periphere cholinerge Rezeptoren, a-adrenerge Rezeptoren) beeinflussen, verschiedene Wirkungen, die ihre Verwendung unter vielen Bedingungen bestimmten. Die Schwere der Nebenwirkungen erlaubt es uns jedoch nicht, sie als Medikamente erster Wahl bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen zu betrachten. Die bei ihrer Verwendung gewonnenen Erfahrungen haben die Entwicklung von unidirektionalen Arzneimitteln ermöglicht - der zweiten Generation von Antihistaminika.

Antihistaminika der zweiten Generation (nicht beruhigend). Im Gegensatz zur vorherigen Generation haben sie fast keine sedierende und anticholinerge Wirkung, unterscheiden sich jedoch in der Selektivität der Wirkung auf H1-Rezeptoren. Bei ihnen wurde jedoch die kardiotoxische Wirkung in unterschiedlichem Maße festgestellt..

Die häufigsten für sie sind die folgenden Eigenschaften.

• Hohe Spezifität und hohe Affinität für H1-Rezeptoren ohne Wirkung auf Cholin- und Serotoninrezeptoren.
• Der rasche Beginn der klinischen Wirkung und der Wirkdauer. Eine Verlängerung kann aufgrund einer hohen Proteinbindung, einer Kumulierung des Arzneimittels und seiner Metaboliten im Körper und einer verzögerten Ausscheidung erreicht werden.
• Minimale Sedierung bei Verwendung von Arzneimitteln in therapeutischen Dosen. Dies erklärt sich aus dem schwachen Durchgang der Blut-Hirn-Schranke aufgrund der strukturellen Merkmale dieser Wirkstoffe. Bei einigen besonders empfindlichen Personen kann es zu mäßiger Schläfrigkeit kommen, was selten die Ursache für das Absetzen des Arzneimittels ist..
• Fehlende Tachyphylaxie bei längerem Gebrauch.
• Die Fähigkeit, Kaliumkanäle des Herzmuskels zu blockieren, was mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und einer Herzrhythmusstörung verbunden ist. Das Risiko dieser Nebenwirkung steigt mit der Kombination von Antihistaminika mit Antimykotika (Ketoconazol und Intraconazol), Makroliden (Erythromycin und Clarithromycin), Antidepressiva (Fluoxetin, Sertralin und Paroxetin) unter Verwendung von Grapefruitsaft sowie bei Patienten mit schwerer Leberfunktion.
• Das Fehlen parenteraler Formen, jedoch einige von ihnen (Azelastin, Levocabastin, Bamipin) sind als topische Formen verfügbar.

Nachfolgend sind die Antihistaminika der zweiten Generation mit den charakteristischsten Eigenschaften aufgeführt..

Terfenadin ist das erste Antihistaminikum, das keine hemmende Wirkung auf das Zentralnervensystem hat. Seine Entstehung im Jahr 1977 war das Ergebnis einer Untersuchung beider Arten von Histaminrezeptoren sowie der strukturellen Merkmale und Wirkungen bestehender H1-Blocker und markierte den Beginn der Entwicklung einer neuen Generation von Antihistaminika. Derzeit wird Terfenadin aufgrund seiner erhöhten Fähigkeit, tödliche Arrhythmien zu verursachen, die mit der Verlängerung des QT-Intervalls verbunden sind (Torsade de Pointes), immer weniger verwendet..

Astemizol ist eines der am längsten wirkenden Medikamente der Gruppe (die Halbwertszeit seines aktiven Metaboliten beträgt bis zu 20 Tage). Es ist durch eine irreversible Bindung an H1-Rezeptoren gekennzeichnet. Fast keine beruhigende Wirkung, interagiert nicht mit Alkohol. Da Astemizol eine verzögerte Wirkung auf den Krankheitsverlauf hat, ist seine Anwendung im akuten Prozess unpraktisch, kann jedoch bei chronisch allergischen Erkrankungen gerechtfertigt sein. Da das Medikament die Eigenschaft hat, im Körper zu kumulieren, steigt das Risiko, schwere Herzrhythmusstörungen zu entwickeln, die manchmal tödlich sind. Im Zusammenhang mit diesen gefährlichen Nebenwirkungen wurde der Verkauf von Astemizol in den USA und einigen anderen Ländern ausgesetzt.

Acrivastin (Semprex) ist ein Medikament mit hoher Antihistaminaktivität mit minimal ausgeprägter sedierender und anticholinerger Wirkung. Ein Merkmal seiner Pharmakokinetik ist eine niedrige Stoffwechselrate und das Fehlen einer Kumulation. Acrivastin wird in Fällen bevorzugt, in denen aufgrund des schnellen Erreichens der Wirkung und der kurzfristigen Wirkung, die die Verwendung eines flexiblen Dosierungsschemas ermöglicht, keine kontinuierliche antiallergische Behandlung erforderlich ist.

Dimethenden (Fenistil) kommt den Antihistaminika der ersten Generation am nächsten, unterscheidet sich jedoch von ihnen durch eine signifikant geringere Schwere und muskarinische Wirkung, eine höhere antiallergische Aktivität und Wirkdauer.

Loratadin (Claritin) ist eines der meistverkauften Medikamente der zweiten Generation, das verständlich und logisch ist. Seine Antihistaminaktivität ist aufgrund der größeren Bindungsstärke an periphere H1-Rezeptoren höher als die von Astemizol und Terfenadin. Das Medikament hat keine beruhigende Wirkung und potenziert die Wirkung von Alkohol nicht. Darüber hinaus interagiert Loratadin praktisch nicht mit anderen Arzneimitteln und hat keine kardiotoxische Wirkung.

Die folgenden Antihistaminika sind lokale Medikamente und sollen lokale Manifestationen von Allergien lindern.

Levocabastin (Histimet) wird in Form von Augentropfen zur Behandlung der Histamin-abhängigen allergischen Konjunktivitis oder als Spray gegen allergische Rhinitis eingesetzt. Bei lokaler Anwendung gelangt es in geringer Menge in den systemischen Kreislauf und hat keine unerwünschten Auswirkungen auf das Zentralnervensystem und das Herz-Kreislauf-System.

Azelastin (Allergodil) ist eine hochwirksame Behandlung für allergische Rhinitis und Bindehautentzündung. Azelastin wird in Form eines Nasensprays und von Augentropfen verwendet und weist praktisch keine systemischen Wirkungen auf.

Ein weiteres topisches Antihistaminikum, Bamipin (Soventol) in Form eines Gels, ist zur Anwendung bei allergischen Hautläsionen vorgesehen, die von Juckreiz, Insektenstichen, Quallenverbrennungen, Erfrierungen, Sonnenbrand und leichten thermischen Verbrennungen begleitet werden..

Antihistaminika der dritten Generation (Metaboliten). Ihr grundlegender Unterschied besteht darin, dass sie aktive Metaboliten von Antihistaminika der vorherigen Generation sind. Ihr Hauptmerkmal ist die Unfähigkeit, das QT-Intervall zu beeinflussen. Derzeit vertreten durch zwei Medikamente - Cetirizin und Fexofenadin..

Cetirizin (Zyrtec) ist ein hochselektiver peripherer H1-Rezeptorantagonist. Es ist ein aktiver Metabolit von Hydroxyzin, der eine viel weniger ausgeprägte beruhigende Wirkung hat. Cetirizin wird im Körper fast nicht metabolisiert und seine Ausscheidungsrate hängt von der Nierenfunktion ab. Sein charakteristisches Merkmal ist die hohe Fähigkeit, in die Haut einzudringen, und dementsprechend die Wirksamkeit bei Hautmanifestationen von Allergien. Cetirizin zeigte weder im Experiment noch in der Klinik eine arrhythmogene Wirkung auf das Herz, die den Bereich der praktischen Anwendung von Metaboliten-Medikamenten vorbestimmte und die Schaffung eines neuen Medikaments - Fexofenadin - bestimmte.

Fexofenadin (Telfast) ist ein aktiver Metabolit von Terfenadin. Fexofenadin unterliegt keinen Veränderungen im Körper und seine Kinetik ändert sich nicht mit einer Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion. Es geht keine Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ein, hat keine beruhigende Wirkung und beeinflusst die psychomotorische Aktivität nicht. In dieser Hinsicht ist das Medikament für die Verwendung durch Personen zugelassen, deren Aktivitäten eine erhöhte Aufmerksamkeit erfordern. Die Untersuchung der Wirkung von Fexofenadin auf den QT-Wert zeigte sowohl im Experiment als auch in der Klinik, dass bei Verwendung hoher Dosen und bei längerer Anwendung keine kardiotrope Wirkung auftritt. Zusammen mit maximaler Sicherheit zeigt dieses Tool die Fähigkeit, Symptome bei der Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis und chronischer idiopathischer Urtikaria zu stoppen. Aufgrund der Pharmakokinetik, des Sicherheitsprofils und der hohen klinischen Wirksamkeit ist Fexofenadin derzeit das vielversprechendste Antihistaminikum..

Im Arsenal des Arztes befindet sich also eine ausreichende Menge an Antihistaminika mit verschiedenen Eigenschaften. Es sollte beachtet werden, dass sie nur symptomatische Linderung von Allergien bieten. Darüber hinaus können Sie je nach Situation sowohl verschiedene Medikamente als auch deren unterschiedliche Formen verwenden. Für den Arzt ist es auch wichtig, sich an die Sicherheit von Antihistaminika zu erinnern.

Antihistaminikum wählen: Die Perspektive eines Pharmakologen

* Impact Factor für 2018 laut RSCI

Die Zeitschrift ist in der Liste der von Experten begutachteten wissenschaftlichen Veröffentlichungen der Higher Attestation Commission enthalten.

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Der Artikel befasst sich mit dem Problem der Auswahl eines Antihistaminikums aus Sicht eines Pharmakologen

Zum Zitieren. Kareva E.N. Die Wahl von Antihistaminikum: Ansicht eines Pharmakologen // Brustkrebs. 2016.No 12. S. 811–816.

Antihistaminika (AGPs) sind Medikamente der ersten Wahl für die meisten allergischen Erkrankungen. Sie beziehen sich hauptsächlich auf OTC-Medikamente, sind seit langem in unserer Praxis verankert und werden seit mehr als einem halben Jahrhundert eingesetzt. Oft wird die Auswahl dieser Arzneimittel empirisch durchgeführt oder sogar den Patienten überlassen. Es gibt jedoch viele Nuancen, die bestimmen, wie wirksam ein bestimmtes Arzneimittel für einen bestimmten Patienten sein wird, was bedeutet, dass es notwendig ist, die Auswahl dieser Arzneimittel nicht weniger verantwortungsbewusst anzugehen als beispielsweise die Auswahl Antibiotika.
Jeder Spezialist in seiner klinischen Praxis muss auf Situationen gestoßen sein, in denen ein bestimmtes Medikament nicht die richtige klinische Wirkung hatte oder hyperergische Reaktionen hervorrief. Wovon hängt es ab und wie können Risiken minimiert werden? Die Variabilität der Reaktion auf das Medikament ist am häufigsten mit der Aktivität von Stoffwechselenzymen in der Leber des Patienten verbunden. Bei Polypharmazie (5 oder mehr verschriebene Medikamente gleichzeitig) verschärft sich die Situation. Daher besteht eine der wirklichen Möglichkeiten, das Risiko einer unzureichenden Reaktion des Körpers auf das Arzneimittel zu verringern, darin, ein Arzneimittel zu wählen, das nicht in der Leber metabolisiert wird. Darüber hinaus ist es bei der Auswahl von AHP wichtig, die folgenden Parameter zu bewerten: Stärke und Geschwindigkeit des Wirkungseintritts, die Möglichkeit einer längeren Anwendung, das Nutzen-Risiko-Verhältnis (Wirksamkeit / Sicherheit), die Benutzerfreundlichkeit, die Möglichkeit der gleichzeitigen Anwendung bei der Pathologie in Kombination mit anderen Arzneimitteln bei diesem Patienten und den Weg der Elimination die Notwendigkeit der Dosistitration, Preis.
Beachten Sie die aktuellen Informationen zu Histamin und Antihistaminika, um dieses Problem zu lösen.
Histamin und seine Rolle im Körper
Histamin im menschlichen Körper erfüllt eine Reihe physiologischer Funktionen, spielt die Rolle eines Neurotransmitters und ist an vielen pathobiologischen Prozessen beteiligt (Abb. 1)..

Das Hauptdepot von Histamin im Körper sind Mastzellen und Basophile, wo es in Form von Granulat in gebundenem Zustand vorliegt. Die größte Anzahl von Mastzellen befindet sich in der Haut, den Schleimhäuten der Bronchien und im Darm.
Histamin realisiert seine Aktivität ausschließlich über seine eigenen Rezeptoren. Moderne Vorstellungen über die funktionelle Belastung von Histaminrezeptoren, ihre Lokalisierung und intrazellulären Signalmechanismen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Zusätzlich zu den physiologischen Funktionen ist Histamin an der Entwicklung des Entzündungsprozesses jeglicher Art beteiligt. Histamin verursacht Juckreiz, Niesen und stimuliert die Sekretion der Nasenschleimhaut (Rhinorrhoe), die Kontraktion der glatten Muskeln der Bronchien und des Darms, das Spülen des Gewebes, die Erweiterung kleiner Blutgefäße, die erhöhte Gefäßpermeabilität für Wasser, Proteine, Neutrophile, die Bildung von entzündlichen Ödemen (verstopfte Nase)..
Nicht nur bei allergischen Erkrankungen, sondern auch bei pathologischen Prozessen mit ausgeprägter entzündlicher Komponente wird der Histaminspiegel im Körper immer erhöht. Dies ist angezeigt für chronische infektiöse und entzündliche Erkrankungen der Atemwege und des Urogenitaltrakts, akute Virusinfektionen der Atemwege und Grippe [1-3]. In diesem Fall ist die tägliche Menge an Histamin im Urin mit Influenza ungefähr gleich wie bei einer Verschlimmerung allergischer Erkrankungen. Daher besteht ein pathogenetisch begründeter und klinisch nützlicher Schritt darin, die Aktivität des Histaminsystems unter Bedingungen seiner erhöhten Aktivität zu verringern. Im Prinzip kann die histaminerge Aktivität eines Organismus entweder durch eine Abnahme der Menge an freiem Histamin (Hemmung der Synthese, Aktivierung des Metabolismus, Hemmung der Freisetzung aus einem Depot) oder durch Blockade von Histaminrezeptorsignalen unterdrückt werden. In der klinischen Praxis wurden Arzneimittel verwendet, die Mastzellmembranen stabilisieren und dadurch die Freisetzung von Histamin verhindern. Das Einsetzen der gewünschten Wirkung bei ihrer Verwendung dauert jedoch lange, und die therapeutische Wirksamkeit dieser Gruppe von Arzneimitteln ist sehr mäßig, so dass sie ausschließlich zu vorbeugenden Zwecken verwendet werden. Bei Verwendung von Antihistaminika wird eine schnelle und ausgeprägte Wirkung erzielt.

Einstufung von Antihistaminika
Gemäß der Klassifikation der Europäischen Akademie für Allergologie und klinische Immunologen werden alle Antihistaminika in Abhängigkeit von ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem in zwei Generationen unterteilt.
Antihistaminika der 1. Generation
H1-Antagonisten der ersten Generation passieren die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​und können das Zentralnervensystem sowohl stimulieren als auch unterdrücken (Abb. 2). In der Regel hat die Mehrheit der Patienten eine Sekunde. Eine Sedierung bei der Einnahme von IHP der 1. Generation wird subjektiv bei 40–80% der Patienten beobachtet. Das Fehlen einer Sedierung bei einzelnen Patienten schließt die objektive negative Wirkung dieser Medikamente auf kognitive Funktionen nicht aus, auf die Patienten möglicherweise nicht achten (Fähigkeit, Auto zu fahren, zu lernen usw.). Eine Funktionsstörung des Zentralnervensystems wird auch bei Verwendung minimaler Dosen dieser Arzneimittel beobachtet. Die Wirkung von Bluthochdruck der ersten Generation auf das Zentralnervensystem ist dieselbe wie bei Alkohol und Beruhigungsmitteln. Bei einigen Patienten, die die üblichen AHP-Dosen erhalten haben, ist eine Stimulation festzustellen, die sich in Angstzuständen, Nervosität und Schlaflosigkeit äußert. Typischerweise ist eine zentrale Erregung charakteristisch für eine Überdosierung von Bluthochdruck der ersten Generation. Sie kann insbesondere bei Kindern zu Anfällen führen.

Bei der Einnahme von IHP der 1. Generation wird neben der beruhigenden Wirkung und der Wirkung auf die kognitiven Funktionen Folgendes beobachtet:
• Kurzzeitwirkung (erzwungene Einnahme 3-4 mal täglich);
• schnelle Entwicklung der Tachyphylaxie (das Medikament muss alle 7-10 Tage gewechselt werden);
• Geringe Wirkungsselektivität: Zusätzlich zu den Histamin-H1-Rezeptoren blockieren sie die Rezeptoren von Acetylcholin, Adrenalin, Serotonin, Dopamin und Ionenkanälen und verursachen viele Nebenwirkungen: Tachykardie, trockene Schleimhäute, erhöhte Sputumviskosität. Sie können zu erhöhtem Augeninnendruck beitragen, das Wasserlassen beeinträchtigen, Magenschmerzen, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen verursachen und das Körpergewicht erhöhen [4, 5]. Aus diesem Grund weisen diese Medikamente eine Reihe schwerwiegender Einschränkungen für die Anwendung bei Patienten mit Glaukom, gutartiger Prostatahyperplasie, kardiovaskulärer Pathologie usw. auf..
Bei einer akuten IHP-Vergiftung der ersten Generation sind ihre zentralen Auswirkungen am gefährlichsten: Der Patient leidet unter Unruhe, Halluzinationen, Ataxie, Koordinationsstörungen, Krämpfen usw. Feste, erweiterte Pupillen im geröteten Gesicht sowie Sinustachykardie, Harnverhaltung, Mundtrockenheit und Fieber sind sehr stark ähnlich wie Anzeichen einer Atropinvergiftung.
Bei Kindern mit einer Überdosis Hypertonie der ersten Generation können Unruhe und Krämpfe auftreten. Experten in vielen Ländern fordern Kinder daher dringend auf, diese Gruppe von Arzneimitteln abzulehnen oder sie unter strenger Kontrolle zu verwenden. Darüber hinaus kann Sedierung die Bildung und Leistung von Kindern in der Schule beeinträchtigen..

Antihistaminika der zweiten Generation
Neue AHP (II-Generation) dringen nicht in die BHS ein, haben keine beruhigende Wirkung (Abb. 2).
Hinweis: Medikamente der III-Generation wurden noch nicht entwickelt. Einige Pharmaunternehmen bringen neue Medikamente auf den Pharmamarkt, wie beispielsweise AGP III - die neueste Generation. Es wurde versucht, die Metaboliten und Stereoisomere des modernen AGP der dritten Generation zuzuordnen. Gegenwärtig wird jedoch angenommen, dass diese Arzneimittel zur AGP der zweiten Generation gehören, da zwischen ihnen kein signifikanter Unterschied besteht. Nach dem Konsens über Antihistaminika wurde beschlossen, den Namen „dritte Generation“ für zukünftige synthetisierte AGPs zu reservieren, die sich in einigen grundlegenden Eigenschaften von bekannten Verbindungen unterscheiden.
Im Gegensatz zu alten Medikamenten dringen AHPs der zweiten Generation praktisch nicht in die BHS ein und verursachen keine beruhigende Wirkung. Daher können sie Fahrern, Menschen, deren Arbeit Konzentration erfordert, Schulkindern und Schülern empfohlen werden. Hier wird der Begriff „praktisch“ verwendet, da in sehr seltenen Fällen und bei der Einnahme von Arzneimitteln der zweiten Generation eine Sedierung möglich ist, dies jedoch eher eine Ausnahme von der Regel darstellt und von den individuellen Merkmalen des Patienten abhängt.
AHPs der zweiten Generation sind in der Lage, H1-Rezeptoren selektiv zu blockieren, schnell eine klinische Wirkung mit Langzeitwirkung (über 24 Stunden) auszuüben. In der Regel machen sie nicht süchtig (es gibt keine Tachyphylaxie). Aufgrund ihres höheren Sicherheitsprofils sind sie älteren Patienten (über 65) vorzuziehen..

Antihistaminika der zweiten Generation
Merkmale der Pharmakokinetik
Metabolismus der AGP II-Generation
Alle AHPs der zweiten Generation werden in zwei große Gruppen eingeteilt, je nachdem, ob eine metabolische Aktivierung in der Leber erforderlich ist (Abb. 3)..

Die Notwendigkeit einer metabolischen Aktivierung in der Leber ist mit einer Reihe von Problemen verbunden, von denen die Gefahr einer Arzneimittelwechselwirkung und das späte Einsetzen der maximalen therapeutischen Wirkung des Arzneimittels die Hauptursache sind. Die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehr Arzneimitteln, die in der Leber metabolisiert werden, kann zu einer Änderung der Konzentration jedes der Arzneimittel führen. Bei der parallelen Verwendung eines Induktors von Enzymen des Arzneimittelstoffwechsels (Barbiturate, Ethanol, Johanniskraut usw.) steigt die Stoffwechselrate des Antihistamins an, die Konzentration nimmt ab und die Wirkung wird nicht erreicht oder ist schwach. Bei gleichzeitiger Anwendung von Leberenzyminhibitoren (antimykotische Azole, Grapefruitsaft usw.) verlangsamt sich die Geschwindigkeit des AHP-Metabolismus, was zu einer Erhöhung der Konzentration von „Prodrugs“ im Blut und zu einer Erhöhung der Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen führt.
Die erfolgreichste Variante von AHP sind Arzneimittel, die nicht in der Leber metabolisiert werden und deren Wirksamkeit nicht von einer gleichzeitigen Therapie abhängt. Die maximale Konzentration wird in kürzester Zeit erreicht, wodurch ein schneller Wirkungseintritt gewährleistet wird. Ein Beispiel für ein solches AGP der zweiten Generation ist Cetirizin.

Die Rate des Einsetzens des Effekts der AGP II-Erzeugung
Einer der wichtigsten Aspekte der Wirkung des Arzneimittels ist die Geschwindigkeit, mit der die Wirkung einsetzt..
Unter den AGPs der 2. Generation wurde bei Cetirizin und Levocetirizin die kürzeste Zeitspanne bis zum Erreichen von C max beobachtet. Es ist zu beachten, dass sich die Antihistaminwirkung viel früher zu entwickeln beginnt und für Arzneimittel, die keine vorherige Aktivierung in der Leber erfordern, beispielsweise für Cetirizin, nach 20 Minuten minimal ist (Tabelle 2)..

Verteilung der AGP II-Generation
Das nächstwichtigste Merkmal des Arzneimittels ist das Verteilungsvolumen. Dieser Indikator zeigt die vorherrschende Lokalisation des Arzneimittels an: im Plasma, im Interzellularraum oder in Zellen. Je höher dieser Indikator ist, desto mehr gelangt das Medikament in das Gewebe und in die Zellen. Ein kleines Verteilungsvolumen zeigt an, dass sich das Medikament hauptsächlich im Gefäßbett befindet (Abb. 4). Für Bluthochdruck ist die Lokalisierung im Blutkreislauf optimal, da hier die Hauptzielzellen (immunkompetente Blutzellen und Gefäßendothel) vorgestellt werden..

Die Werte des Verteilungsvolumens (Liter / kg) für AGP der zweiten Generation sind wie folgt: Cetirizin (0,5)> Ebastin> Fexofenadin >> Loratadin (Abb. 6) [10].

Die antiallergische Wirkung einzelner AGPs (Cetirizin) umfasst die sogenannte zusätzliche Extra-H1-Rezeptorwirkung, mit der die entzündungshemmende Wirkung des Arzneimittels realisiert wird.
Nebenwirkungen von AHP
Zu den Nebenwirkungen von AHP gehören cholinolytische Wirkungen (Mundtrockenheit, Sinustachykardie, Verstopfung, Harnverhaltung, Sehbehinderung), Adrenolytika (Hypotonie, Reflextachykardie, Angstzustände), Antiserotonin (gesteigerter Appetit), zentrales Antihistaminikum (Sedierung, gesteigerter Appetit), Blockade Kaliumkanäle im Herzen (ventrikuläre Arrhythmie, QT-Verlängerung) [11]. Die Selektivität der Wirkung von Arzneimitteln auf Zielrezeptoren und die Fähigkeit, in die BHS einzudringen oder nicht einzudringen, bestimmen deren Wirksamkeit und Sicherheit [12]..
Unter den AGPs der zweiten Generation besitzen die Wirkstoffe Cetirizin und Levocetirizin die geringste Affinität zu M-cholinergen Rezeptoren, was bedeutet, dass sie fast keine cholinolytische Wirkung haben (Tabelle 3) [13].

Einige Antigene können die Entwicklung von Arrhythmien verursachen. "Potenziell kardiotoxisch" sind Terfenadin und Astemizol. Aufgrund der Fähigkeit, möglicherweise tödliche Arrhythmien zu verursachen, sind Flatterflimmern (Stoffwechselstörungen bei Lebererkrankungen oder gegen CYP3A4-Hemmer), Terfenadin und Astemizol seit 1998 und 1999 verboten. beziehungsweise. Unter den derzeit existierenden AHPs weisen Ebastin und Rupatadin eine Kardiotoxizität auf und werden nicht zur Anwendung bei Personen mit einem verlängerten QT-Intervall sowie bei Hypokaliämie empfohlen. Die Kardiotoxizität nimmt zu, wenn sie zusammen mit Arzneimitteln eingenommen werden, die das QT-Intervall verlängern. - Makrolide, Antimykotika, Kalziumkanalblocker, Antidepressiva, Fluorchinolone.

Cetirizin
Cetirizin nimmt unter den Arzneimitteln der zweiten Generation einen besonderen Platz ein. Neben allen Vorteilen nicht sedierender Antihistaminika weist Cetirizin Eigenschaften auf, die es von einer Reihe von Arzneimitteln der neuen Generation unterscheiden und seine hohe klinische Wirksamkeit und Sicherheit gewährleisten [5, 14]. Insbesondere hat es eine zusätzliche antiallergische Aktivität, ein schnelles Einsetzen der Wirkung, es besteht keine Gefahr der Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln, was es ermöglicht, das Medikament Patienten bei Begleiterkrankungen sicher zu verschreiben.
Die Wirkung von Cetirizin besteht in der Wirkung auf beide Phasen einer allergischen Entzündung. Die antiallergische Wirkung umfasst den sogenannten Extra-H1-Rezeptoreffekt: Hemmung der Freisetzung von Leukotrienen, Prostaglandinen in der Nasenschleimhaut, Haut, Bronchien, Stabilisierung der Mastzellmembranen, Hemmung der Migration von Eosinophilen und der Blutplättchenaggregation, Unterdrückung der Expression von ICAM-1 durch Epithelzellen [15, 7, Epithelzellen [7, 7].
Viele in- und ausländische Autoren betrachten Cetirizin als den Standard moderner AGP. Es ist eines der am besten untersuchten AHPs, das seine Wirksamkeit und Sicherheit in einer Vielzahl von klinischen Studien bewiesen hat. Bei Patienten, die schlecht auf andere AHPs ansprechen, wird Cetirizin empfohlen [16]. Cetirizin erfüllt die Anforderungen für moderne AGP vollständig [17].
Cetirizin ist durch eine Halbwertszeit von 7–11 Stunden gekennzeichnet, die Dauer der Wirkung beträgt 24 Stunden, nach einer Behandlung dauert die Wirkung bis zu 3 Tage bei längerer Anwendung - bis zu 110 Wochen wird keine Sucht beobachtet. Die Dauer der Wirkung von Cetirizin (24 Stunden) erklärt sich aus der Tatsache, dass die Wirkung von AHP nicht nur durch die Konzentration im Plasma, sondern auch durch den Grad der Bindung an Plasmaproteine ​​und Rezeptoren bestimmt wird..
Cetirizin wird in der Leber praktisch nicht metabolisiert und hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Daher kann es auch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden. Bei Patienten mit Nierenversagen ist jedoch eine Dosisanpassung erforderlich.

Cetrin - ein wirksames Qualitätsgenerikum von Cetirizin zu einem erschwinglichen Preis
Derzeit sind von den Cetirizinpräparaten neben dem Original (Zirtek) 13 Generika (Generika) verschiedener Hersteller registriert worden [18]. Das dringende Problem ist die Austauschbarkeit von Cetirizin-Generika, ihre therapeutische Gleichwertigkeit mit dem Originalarzneimittel und die Wahl des optimalen Arzneimittels zur Behandlung allergischer Erkrankungen. Die Stabilität der therapeutischen Wirkung und die therapeutische Aktivität des reproduzierten Arzneimittels werden durch die Merkmale der Technologie, die Qualität der Wirkstoffe und das Spektrum der Hilfsstoffe bestimmt. Die Qualität der Substanzen von Arzneimitteln verschiedener Hersteller kann erheblich variieren. Jede Änderung der Zusammensetzung der Hilfsstoffe kann mit pharmakokinetischen Anomalien einhergehen (verminderte Bioverfügbarkeit und Auftreten von Nebenwirkungen) [18]..
Generika sollten sicher zu verwenden sein und dem Originalarzneimittel entsprechen. Zwei Arzneimittel gelten als bioäquivalent (pharmakokinetisch äquivalent), wenn sie nach gleicher Verabreichung (z. B. durch den Mund) in derselben Dosis und demselben Regime dieselbe Bioverfügbarkeit (den Anteil des Arzneimittels, der in den Blutkreislauf gelangt), die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration und das Niveau dieser Konzentration im Blut aufweisen. Halbwertszeit und die Fläche unter der Zeitkonzentrationskurve. Die aufgeführten Eigenschaften sind notwendig, um die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels nachzuweisen.
Gemäß den Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation sollte die Bioäquivalenz eines Generikums in Bezug auf das offiziell registrierte Originalarzneimittel bestimmt werden.
Eine Bioäquivalenzstudie ist seit 2010 für die Registrierung von Arzneimitteln obligatorisch. Die FDA (Food and Drug Administration - USA) veröffentlicht und veröffentlicht jährlich ein Orange Book, in dem Arzneimittel (und ihre Hersteller) aufgelistet sind, die als therapeutisch gelten äquivalent zum Original.
Darüber hinaus ist es wichtig, bei der Herstellung von Arzneimitteln auf die Einhaltung der internationalen Produktionsstandards (GMP) zu achten. Leider haben bisher nicht alle Hersteller (insbesondere inländische) eine Produktion, die den GMP-Anforderungen entspricht, und dies kann die Qualität von Arzneimitteln und damit die Wirksamkeit und Sicherheit von Generika beeinträchtigen.
Daher gibt es bei der Auswahl von Generika eine Reihe zuverlässiger Richtlinien: die Autorität des Herstellers, die Einhaltung der GMP, die Aufnahme in das Orange Book der FDA [19]. Dr. Cetrin von Dr. Reddys Laboratories Ltd. Cetrin wird von einem internationalen Pharmaunternehmen hergestellt, dessen Produktionsstätten GMP-zertifiziert sind. Es ist bioäquivalent zum Originalarzneimittel [20] und wird im Orange Book der FDA als Arzneimittel mit nachgewiesener therapeutischer Äquivalenz aufgenommen. Darüber hinaus verfügt Cetrin über langjährige erfolgreiche Erfahrung in der Anwendung auf dem Territorium Russlands und über eine große eigene Evidenzbasis.
In einer vergleichenden Studie zur therapeutischen Wirksamkeit und Pharmakoökonomie von Cetirizinpräparaten verschiedener Hersteller bei der Behandlung chronischer Urtikaria wurde gezeigt, dass die meisten Patienten, die eine Remission erreichten, in den Gruppen waren, die Zyrtec und Cetrin erhielten, wobei die unter dem Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit besten Ergebnisse eine Cetrin-Therapie zeigten [21, 22 ]].
Die lange Geschichte der Verwendung von Cetrin in der häuslichen klinischen Praxis hat seine hohe therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit bewiesen. Tsetrin - ein Medikament, das den praktischen Bedarf der klinischen Medizin an einem wirksamen und sicheren Antihistaminikum erfüllt und einer breiten Palette von Patienten zur Verfügung steht.

Was sind Antihistaminika und wie werden sie eingenommen?

Um zu verstehen, was Antihistaminika sind, müssen Sie verstehen, was Histamine sind und wie Antihistaminika auf sie wirken..

Histamine sind Substanzen, die in sogenannten „Mastzellen“ vorkommen. Nach dem Kontakt mit dem Allergen werden Histamine aus Mastzellen freigesetzt, um die provozierende Substanz zu neutralisieren. Es sind Histamine, die die Durchdringungsfähigkeit von Blutgefäßen beeinträchtigen und das Auftreten aller bekannten Allergiesymptome (Juckreiz, Schwellung, Rötung, Tränenfluss, Blasen, Hautausschlag usw.) verursachen. Es gibt drei Arten von Rezeptoren, die bei Reaktion mit einer Verbindung mit Histamin verschiedene Wirkungen haben:

1. H1-Rezeptoren. In Kombination mit Histamin verursachen Juckreiz und bronchopulmonale Krämpfe die Durchlässigkeit der Wände von Blutgefäßen.

2. H2-Rezeptoren. Sie reagieren auf Histamine, indem sie die Muskeln der Gebärmutter entspannen, die Sekretion des Magens verbessern und die Kontraktilität des Myokards erhöhen.

3. H3-Rezeptoren. Kann die Histaminproduktion hemmen und verhindern, dass sie in das Nervensystem gelangt.

Es wird jetzt viel einfacher sein zu verstehen, was Antihistaminika sind und wie sie wirken..

Wirkmechanismus

Antihistaminika sind Substanzen, die die Empfindlichkeit von Rezeptoren gegenüber Histamin blockieren (hemmen) und die akute Immunantwort stoppen können. Verschiedene Substanzen zielen darauf ab, verschiedene Arten von Rezeptoren zu hemmen und haben dementsprechend einen unterschiedlichen Anwendungsbereich:

• H1-Blocker. Allergiesymptome loswerden;
• H2-Blocker. Sie helfen, die Magensekretion zu reduzieren, werden bei der Behandlung von Magenkrankheiten eingesetzt;
• H3-Blocker. Zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.

Arzneimittel, die H1-Rezeptorinhibitoren enthalten, wurden bereits 1936 erfunden und seitdem ständig verbessert. Heute gibt es Antihistaminika der Generationen I, II und III.

Antihistaminika der 1. Generation

Der Hauptvorteil von Medikamenten der ersten Generation ist die Fähigkeit, die Immunantwort schnell zu stoppen. Gleichzeitig hält der Effekt nicht lange an - etwa 4-6 Stunden.

Der Hauptnachteil ist die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen. Infolgedessen tritt eine Depression des Zentralnervensystems auf. Die Schwere der Sedierung kann variieren und äußert sich in folgenden Anzeichen: Schläfrigkeit, Aufmerksamkeitsverlust, Apathie. Psychomotorische Erregung ist ebenfalls möglich..

Die beruhigende Wirkung von Medikamenten der Generation I führt zu Kontraindikationen für Menschen, deren Aktivitäten besondere Pflege erfordern oder hohe körperliche Aktivität erfordern.

Unter den Nebenwirkungen:

• die Schwäche;
• Kopfschmerzen;
• Übelkeit, Erbrechen;
• Stuhlwechsel;
• trockene Schleimhäute;
• Blutdruckabfall;
• Muskelschwäche;
• Schläfrigkeit;
• Arrhythmie.

Tatsächlich weiß praktisch jeder von uns, was Antihistaminika der ersten Generation sind. Sie sind am erschwinglichsten, am häufigsten und werden häufig verwendet, um Allergiesymptome dringend zu beseitigen, Allergien unbekannter Herkunft zu behandeln, Juckreiz zu lindern und Hautreaktionen mit allergischer Rhinitis, Reisekrankheit, Migräne und Asthma zu reduzieren.

Zubereitungen der ersten Generation machen süchtig, daher ist ihre langfristige Verwendung nicht akzeptabel. Der Zulassungszeitraum darf 7-10 Tage nicht überschreiten.

In der Gruppe der 1. Generation: "Suprastin", "Daizolin", "Diphenhydramin", "Tavegil", "Fenkarol".

Antihistaminika der zweiten Generation

Medikamente der zweiten Generation sind perfekter und haben keine hemmende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Die Antihistaminwirkung wirkt schnell und dauert 24 Stunden, dh eine Einzeldosis reicht pro Tag aus.

Der Hauptnachteil ist die kardiotoxische Wirkung. Antihistaminika der zweiten Generation können die Kaliumkanäle des Herzmuskels blockieren. Infolgedessen Fehlfunktionen des Herzens. Dieser Effekt wird durch die parallele Anwendung von Antidepressiva, Makroliden, Antimykotika und Grapefruitsaft verstärkt..

Medikamente der zweiten Generation werden nicht für ältere Menschen, Patienten mit Herzerkrankungen sowie für Menschen mit schweren Leberfunktionsstörungen verschrieben.

Mögliche Nebenwirkungen:

• trockene Schleimhäute;
• Übelkeit und Erbrechen;
• Angst;
• Depression;
• Stuhlstörungen;
• Kopfschmerzen;
• Gastritis.

Antihistaminika der zweiten Generation werden zur Behandlung von Quincke-Ödemen, allergischer Rhinitis, Pollinose, Urtikaria, Ekzemen und atopischen Erkrankungen eingesetzt.

Die Zulassungsdauer kann 12 Monate betragen.

Die Gruppe der Medikamente der zweiten Generation umfasst: "Loratadin", "Fenistil", "Claritin", "Lomilan", "Cladidol", "Rupafin" usw..

Antihistaminika der III. Generation

Was sind Antihistaminika der III. Generation? Dies sind spezielle Substanzen - Produkte von Stoffwechselprozessen von Arzneimitteln der zweiten Generation, die sogenannten "aktiven Metaboliten". Metaboliten weisen keine Mittelmängel der Generationen I und II auf: Unterdrückung des Zentralnervensystems und kardiotoxische Wirkung werden beseitigt, negative Auswirkungen auf Leber, Nieren und Magen-Darm-Trakt ausgeschlossen.

Aktive Metaboliten können bei einer Vielzahl von Patienten zur Behandlung von allergischer Konjunktivitis, Rhinitis, Pollinose, Neurodermitis, Urtikaria, Ekzemen und Asthma eingesetzt werden.

Nebenwirkungen werden praktisch auf Null reduziert. Es ist jedoch gelegentlich möglich:

• Kopfschmerzen;
• Muskelschmerzen
• die Schwäche;
• Gastritis;
• Übelkeit, Erbrechen;
• Arrhythmie;
• trockene Schleimhäute.

Zubereitungen der dritten Generation dürfen fortlaufend verwendet werden.

Kontraindikation für die Einnahme von Metaboliten ist Schwangerschaft, frühe Kindheit, individuelle Unverträglichkeit gegenüber einer der Komponenten.

Die folgenden Medikamente gehören zur Gruppe der Metaboliten: Zirtek, Telfast, Erius.

Medikamente für Kinder

Die meisten Antihistaminika sind in der frühen Kindheit kontraindiziert. Es sind jedoch Säuglinge, die häufig zu allergischen Reaktionen neigen. Daher sollte nur ein erfahrener Spezialist ein Arzneimittel auswählen.

Um Allergiesymptome in der frühen Kindheit schnell loszuwerden, ist es zulässig, Medikamente der ersten Generation einzunehmen. Um Hautmanifestationen zu beseitigen, können Antihistaminsalben und -cremes verwendet werden.

Während der Einnahme von Antihistaminika sollte der Zustand des Kindes sorgfältig überwacht werden. Wenn Nebenwirkungen auftreten, sollten Sie sofort einen Arzt aufsuchen!

Was Antihistaminika sind, kennt nur ein Spezialist, und nur ein erfahrener Allergologe kann das für Sie richtige Medikament und die richtige Dosierung auswählen. Selbstmedikation kann zu irreparablen Folgen führen!

Antihistaminika: Mythen und Realität

Veröffentlicht in der Zeitschrift:

"EFFEKTIVE PHARMAKOTHERAPIE"; Nr. 5; 2014; S. 50-56.

T.G. Fedoskova
SSC Institut für Immunologie FMBA von Russland, Moskau

Zu den Hauptmedikamenten, die die Entzündungssymptome beeinflussen und den Krankheitsverlauf einer allergischen und nicht allergischen Genese kontrollieren, gehören Antihistaminika.
Der Artikel analysiert die Diskussionspunkte bezüglich der Erfahrungen mit der Verwendung moderner Antihistaminika sowie einiger ihrer Hauptmerkmale. Dies ermöglicht einen differenzierten Ansatz bei der Auswahl des optimalen Arzneimittels bei der Durchführung einer komplexen Therapie verschiedener Krankheiten.
Schlüsselwörter: Antihistaminika, allergische Erkrankungen, Cetirizin, Cetrin

ANTIHISTAMINE: MYTHEN UND WIRKLICHKEIT

T.G. Fedoskova
Staatliches Wissenschaftszentrum Institut für Immunologie, Bundesamt für Medizin und Biologie, Moskau

Antihistaminika gehören zu den Hauptmedikamenten, die die Entzündungssymptome beeinflussen und den Verlauf sowohl allergischer als auch nicht allergischer Erkrankungen kontrollieren. In diesem Artikel werden umstrittene Fragen bezüglich der Erfahrung mit der Verwendung aktueller Antihistaminika sowie einiger ihrer Eigenschaften analysiert. Es kann eine differenzierte Entscheidung treffen, geeignete Medikamente für eine Kombinationstherapie verschiedener Krankheiten zu verabreichen.
Schlüsselwörter: Antihistaminika, allergische Erkrankungen, Cetirizin, Cetrin

Antihistaminika vom Typ 1 (N.₁-AHP) oder Typ-1-Histaminrezeptorantagonisten werden seit über 70 Jahren in der klinischen Praxis weit verbreitet und erfolgreich eingesetzt. Sie werden als Teil der symptomatischen und grundlegenden Therapie allergischer und pseudoallergischer Reaktionen, der komplexen Behandlung akuter und chronischer Infektionskrankheiten unterschiedlichen Ursprungs, als Sedierung bei invasiven und röntgendichten Studien, chirurgischen Eingriffen, zur Verhinderung von Nebenwirkungen der Impfung usw. eingesetzt. Mit anderen Worten, N.₁-Es ist ratsam, AHP unter Bedingungen anzuwenden, die durch die Freisetzung aktiver Entzündungsmediatoren spezifischer und unspezifischer Natur verursacht werden, von denen Histamin hauptsächlich ist.

Histamin hat ein breites Spektrum an biologischer Aktivität, die durch die Aktivierung von zelloberflächenspezifischen Rezeptoren realisiert wird. Mastzellen sind das Haupthistamin-Depot in Geweben und Basophile im Blut. Es ist auch in Blutplättchen, der Magenschleimhaut, Endothelzellen und Gehirnneuronen vorhanden. Histamin hat eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung und ist ein wichtiger biochemischer Mediator für alle klinischen Symptome von Entzündungen unterschiedlicher Herkunft [1]. Deshalb bleiben die Antagonisten dieses Mediators die beliebtesten pharmakologischen Wirkstoffe.

1966 wurde die Heterogenität von Histaminrezeptoren nachgewiesen. Derzeit sind 4 Arten von Histaminrezeptoren bekannt - H.₁, N.₂, N.₃, N.₄, Zugehörigkeit zur Superfamilie der mit G-Proteinen assoziierten Rezeptoren (G-Protein-gekoppelte Rezeptoren -GPCRs [2]). H Stimulation₁-Rezeptoren führen zur Freisetzung von Histamin und zur Verwirklichung von Entzündungssymptomen, die hauptsächlich allergischen Ursprungs sind. Aktivierung H.₂-Rezeptoren helfen, die Sekretion von Magensaft und seine Säure zu erhöhen. Nc-Rezeptoren sind hauptsächlich in den Organen des Zentralnervensystems (ZNS) vorhanden. Sie erfüllen die Funktion von Histamin-sensitiven präsynaptischen Rezeptoren im Gehirn und regulieren die Synthese von Histamin aus präsynaptischen Nervenenden. Kürzlich wurde eine neue Klasse von Histaminrezeptoren identifiziert, die hauptsächlich auf Monozyten und Granulozyten exprimiert werden - N.₄. Diese Rezeptoren sind im Knochenmark, Thymus, Milz, Lunge, Leber und Darm vorhanden [3]. Der Wirkungsmechanismus von N.₁-AHP basiert auf einer reversiblen kompetitiven Hemmung von Histamin H.₁-Rezeptoren: Sie verhindern oder minimieren Entzündungsreaktionen, verhindern die Entwicklung von Histamin-induzierten Effekten, und ihre Wirksamkeit beruht auf der Fähigkeit, die Wirkung von Histamin auf bestimmte H-Loci kompetitiv zu hemmen₁-Rezeptorzonen in Effektorgewebestrukturen [4].

Derzeit sind in Russland über 150 Namen von Antihistaminika registriert. Es ist nicht nur H.₁-AHP, aber auch Medikamente, die die Fähigkeit des Blutserums erhöhen, Histamin zu binden, sowie Medikamente, die die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen hemmen [1, 5]. Aufgrund der Vielzahl von Antihistaminika ist es ziemlich schwierig, eine Wahl zwischen ihnen zu treffen, um sie in bestimmten klinischen Fällen am effektivsten und rationalsten zu verwenden. In dieser Hinsicht entstehen umstrittene Momente, und es entstehen oft Mythen über die Verwendung von N, das in der klinischen Praxis weit verbreitet ist₁-AGP. In der heimischen Literatur wird viel über dieses Thema gearbeitet [1, 2, 5-7], es besteht jedoch kein Konsens über die klinische Anwendung dieser Arzneimittel (PM)..

Der Mythos von drei Generationen von Antihistaminika
Viele denken fälschlicherweise, dass es drei Generationen von Antihistaminika gibt. Einige Pharmaunternehmen führen neue Medikamente ein, die als dritte Generation der neuesten Generation von AHP auf dem Pharmamarkt erschienen sind. Es wurde versucht, die Metaboliten und Stereoisomere des modernen AHP der dritten Generation zuzuordnen. Gegenwärtig wird angenommen, dass diese Arzneimittel AHP der zweiten Generation sind, da es keinen signifikanten Unterschied zwischen ihnen und früheren Arzneimitteln der zweiten Generation gibt. Nach dem Konsens über Antihistaminika wurde beschlossen, den Namen „dritte Generation“ künftigen synthetisierten AGPs vorbehalten zu lassen, die sich in einer Reihe grundlegender Merkmale wahrscheinlich von bekannten Verbindungen unterscheiden [8]..

Es gibt viele Unterschiede zwischen der AGP der ersten und zweiten Generation. Dies ist in erster Linie das Vorhandensein oder Fehlen einer beruhigenden Wirkung. Bei 40-80% der Patienten wird subjektiv eine sedierende Wirkung bei der Einnahme von AGP der ersten Generation beobachtet. Das Fehlen bei einzelnen Patienten schließt die objektive negative Wirkung dieser Medikamente auf kognitive Funktionen nicht aus, über die sich Patienten möglicherweise nicht beschweren (Fähigkeit, Auto zu fahren, zu lernen usw.). Eine Funktionsstörung des ZNS wird auch bei Verwendung minimaler Dosen dieser Mittel beobachtet. Die Wirkung von AGP der ersten Generation auf das ZNS ist dieselbe wie bei Verwendung von Alkohol und Beruhigungsmitteln (Benzodiazepinen usw.) [5]..

Medikamente der zweiten Generation dringen praktisch nicht in die Blut-Hirn-Schranke ein und verringern daher nicht die geistige und körperliche Aktivität der Patienten. Darüber hinaus unterscheiden sich AHP der ersten und zweiten Generation durch das Vorhandensein oder Fehlen von Nebenwirkungen, die mit der Stimulation eines anderen Rezeptortyps, der Wirkdauer und der Entwicklung der Sucht verbunden sind [5]..

Die ersten AHPs - Phenbenzamin (Antergan), Pyrilaminmaleat (Neo-Antergan) - wurden bereits 1942 eingesetzt [4]. Anschließend erschienen neue AHPs zur Verwendung in der klinischen Praxis. Bis in die 1970er Jahre Dutzende von Verbindungen, die zu den Präparaten dieser Gruppe gehören, wurden synthetisiert.

Einerseits wurden umfangreiche klinische Erfahrungen mit der Verwendung von AGP der ersten Generation gesammelt, andererseits wurden diese Arzneimittel in klinischen Studien, die den modernen Anforderungen der evidenzbasierten Medizin entsprechen, nicht untersucht.

Die Vergleichsmerkmale der AGP der ersten und zweiten Generation sind in der Tabelle dargestellt. fünfzehn].

Tabelle 1.

Vergleichende Eigenschaften von AGP der ersten und zweiten Generation

Seit 1977 wird der Pharmamarkt mit neuem N aufgefüllt₁-AHP, die klare Vorteile gegenüber Arzneimitteln der ersten Generation haben und die modernen Anforderungen an AHP erfüllen, die in Konsensdokumenten EAACI (Europäische Akademie für Allergologie und klinische Immunologie - Europäische Akademie für Allergologie und klinische Immunologie) dargelegt sind.

Der Mythos der Vorteile der beruhigenden Wirkung von AHP der ersten Generation
Es gibt sogar Missverständnisse hinsichtlich einer Reihe von Nebenwirkungen von AHP der ersten Generation. Mit beruhigender Wirkung N.₁-Die erste Generation von AGP ist mit dem Mythos verbunden, dass ihre Verwendung bei der Behandlung von Patienten mit gleichzeitiger Schlaflosigkeit vorzuziehen ist. Wenn dieser Effekt unerwünscht ist, kann er durch die Verwendung des Arzneimittels nachts neutralisiert werden. Es sei daran erinnert, dass AHP der ersten Generation die REM-Phase hemmt, wodurch der physiologische Schlafprozess gestört wird und es in einem Traum keine vollständige Verarbeitung von Informationen gibt. Bei ihrer Verwendung sind Atem- und Herzrhythmusstörungen möglich, was das Risiko einer Schlafapnoe erhöht. Darüber hinaus fördert in einigen Fällen die Verwendung hoher Dosen dieser Arzneimittel die Entwicklung einer paradoxen Erregung, die sich auch negativ auf die Schlafqualität auswirkt. Es ist notwendig, den Unterschied in der Dauer der Erhaltung der antiallergischen Wirkung (1,5-6 Stunden) und der beruhigenden Wirkung (24 Stunden) sowie die Tatsache zu berücksichtigen, dass eine längere Sedierung mit einer Verletzung der kognitiven Funktionen einhergeht [6]..

Das Vorhandensein ausgeprägter sedierender Eigenschaften zerstreut den Mythos der Zweckmäßigkeit der Verwendung von H.₁-AHP der ersten Generation bei älteren Patienten, die diese Medikamente verwenden, orientiert sich an den vorherrschenden Stereotypen der gewohnheitsmäßigen Selbstmedikation sowie an den Empfehlungen von Ärzten, die nicht ausreichend über die pharmakologischen Eigenschaften von Medikamenten und Kontraindikationen für ihre Verschreibung informiert sind. Aufgrund der mangelnden Selektivität der Wirkungen auf alpha-adrenerge Rezeptoren, Muskarin-, Serotonin-, Bradykinin- und andere Rezeptoren ist eine Kontraindikation für die Verschreibung dieser Arzneimittel das Vorhandensein von Krankheiten, die bei älteren Patienten häufig auftreten - Glaukom, benigne Prostatahyperplasie, Asthma bronchiale, chronisch obstruktive Lungenerkrankung usw. [2, 6].

Der Mythos, dass es in der klinischen Praxis keinen Platz für Anti-Hypertonie der ersten Generation gibt
Trotz der Tatsache, dass N.₁-AHP der ersten Generation (die meisten von ihnen wurden Mitte des letzten Jahrhunderts entwickelt) können bekannte Nebenwirkungen verursachen und sind in der klinischen Praxis immer noch weit verbreitet. Daher ist der Mythos, dass mit dem Aufkommen der neuen Generation von AGP kein Platz für die vorherige Generation von AGP vorhanden ist, nicht kompetent. N.₁-AHP der ersten Generation hat einen unbestreitbaren Vorteil - das Vorhandensein von Injektionsformen, die für die Bereitstellung von Notfallversorgung, Sedierung vor der Durchführung bestimmter Arten von diagnostischen Tests, chirurgischen Eingriffen usw. unverzichtbar sind. Darüber hinaus haben einige Medikamente eine antiemetische Wirkung, verringern den Zustand erhöhter Angstzustände und sind bei Reisekrankheiten wirksam. Eine zusätzliche anticholinerge Wirkung einer Reihe von Arzneimitteln dieser Gruppe äußert sich in einer signifikanten Verringerung von Juckreiz und Hautausschlägen mit juckenden Dermatosen [9], akuten allergischen und toxischen Reaktionen auf Lebensmittel, Arzneimittel, Insektenstiche und Stiche [6, 7]. Es ist jedoch notwendig, diese Medikamente unter strikter Berücksichtigung von Indikationen, Kontraindikationen, Schwere der klinischen Symptome, Alter, therapeutischen Dosierungen und Nebenwirkungen zu verschreiben. Das Vorhandensein schwerer Nebenwirkungen und Unvollkommenheit von N.₁-AHP der ersten Generation trug zur Entwicklung neuer Antihistaminika der zweiten Generation bei. Die Hauptbereiche der Arzneimittelverbesserung waren die Erhöhung der Selektivität und Spezifität, die Beseitigung von Sedierung und Arzneimitteltoleranz (Tachyphylaxie)..

Modern H.₁-AGPs der zweiten Generation haben die Fähigkeit, H selektiv zu beeinflussen₁-Rezeptoren blockieren sie nicht, aber als Antagonisten werden sie in einen „inaktiven“ Zustand versetzt, ohne ihre physiologischen Eigenschaften zu verletzen [10]. Sie haben eine ausgeprägte antiallergische Wirkung, eine schnelle klinische Wirkung, halten lange an (24 Stunden) und verursachen keine Tachyphylaxie. Diese Medikamente dringen praktisch nicht in die Blut-Hirn-Schranke ein, verursachen daher keine beruhigende Wirkung und beeinträchtigen die kognitive Funktion.

Modern H.₁-AGPs der zweiten Generation haben eine signifikante antiallergische Wirkung - sie stabilisieren die Mastzellmembran, hemmen die Eosinophil-induzierte Sekretion von Interleukin-8, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor. GM-CSF) und löslichem interzellulärem Adhäsionsmolekül 1, sICAM-1) aus Epithelzellen, was zu einer höheren Effizienz im Vergleich zu H beiträgt₁-AHP der ersten Generation bei der Grundbehandlung allergischer Erkrankungen, bei deren Entstehung Mediatoren der Spätphase allergischer Entzündungen eine bedeutende Rolle spielen [2, 6].

Ein wichtiges Merkmal von H1-AHP der zweiten Generation ist außerdem ihre Fähigkeit, eine zusätzliche entzündungshemmende Wirkung zu erzielen, indem die Chemotaxis von Eosinophilen und neutrophilen Granulozyten gehemmt, die Expression von Adhäsionsmolekülen (ICAM-1) auf Endothelzellen verringert, die IgE-abhängige Aktivierung von Blutplättchen gehemmt und zytotoxische Mediatoren sekretiert werden [ 14]. Viele Ärzte achten nicht gebührend darauf, aber die aufgeführten Eigenschaften ermöglichen es, solche Medikamente nicht nur bei Entzündungen allergischer, sondern auch infektiöser Herkunft einzusetzen.

Der Mythos der gleichen Sicherheit für alle AGPs der zweiten Generation
Es gibt einen Mythos unter Ärzten, dass alle N1-AHPs der zweiten Generation in ihrer Sicherheit ähnlich sind. In dieser Gruppe von Arzneimitteln gibt es jedoch Unterschiede, die mit der Besonderheit ihres Stoffwechsels verbunden sind. Sie können von der Variabilität der Expression des CYP3A4-Enzyms des Leber-Cytochrom-P 450-Systems abhängen. Eine solche Variabilität kann auf genetische Faktoren, Erkrankungen des hepatobiliären Systems, die gleichzeitige Verabreichung einer Reihe von Arzneimitteln (Makrolidantibiotika, einige Antimykotika, antivirale Arzneimittel, Antidepressiva usw.), Produkte (Grapefruit) oder Alkohol zurückzuführen sein, die die Oxygenaseaktivität des Cytochrom-CYP3A4-Systems hemmen P450 [2, 6].

Unter den H1-AGP der zweiten Generation emittieren: